上海醫(yī)院藥學Shanghai Hospital Pharmacy 1999 Mar. 10(1):29-32

香菇多糖的抗腫瘤作用

上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院臨床藥理研究室(上海200001)袁靜 王平全

摘要香菇多糖是一種生物反應調(diào)節(jié)劑，作為抗腫瘤治療的輔助藥物已在臨床上應用。本文綜述了香菇多糖的一般藥理學特性、抗腫瘤的作用機理、實驗及臨床研究，以指導臨床用藥

關鍵詞香菇多糖；腫瘤治療；藥理作用生物反應調(diào)節(jié)劑(BRM)和生物細胞過繼免疫治療是繼腫瘤手術、放療和化療三大治療手段之后的第四種有效治療腫瘤的辦法，它通過增強機體的抗腫瘤免疫防御反應或改變機體對瘤細胞的生物學效應，而產(chǎn)生機體或細胞介導的抗腫瘤效果，這是一種間接的作用，所以毒副作用小。多糖類就是其中一種重要的BRM，目前在國內(nèi)外臨床上正式應用的有3種多糖：香菇多糖、云芝多糖及裂褶多糖。特別是香菇多糖具有組分單一、質量穩(wěn)定、療效好、毒副作用小等優(yōu)點，應用更為廣泛。

1藥理學特性

香菇多糖(Lentinan)系從擔子菌綱傘菌科真菌香菇［Lentinus edodes (Berk) Sing］子實體中提取分離純化獲得的均一組分的多糖，多糖以甘露糖為主，含少量的葡萄糖，微量的巖藻糖、半乳糖、木糖、阿拉伯糖等；肽鏈由天門冬氨酸、組氨酸、絲氨酸、賴氨酸、谷氨酸等18種氨基酸組成。香菇多糖的化學結構是一種以β?D?［1→3］葡萄糖殘基為主鏈，側鏈為(1→6)葡萄糖殘基的葡聚糖。重復結構單位一般含有7個葡萄糖殘基，其中2個殘基在側鏈上，香菇多糖的抗腫瘤作用與其化學結構尤其是β?D?［1→3］鏈關系密切［１］?。采用凝膠過濾法(HPLC)和激光拉曼散射法測得其相對分子量為4×10?5～8×10?5。

香菇多糖具有廣泛的藥理學活性，如免疫調(diào)節(jié)作用，抗腫瘤、抗衰老作用，對化學物質所致肝損害具有保護作用以及作為LAK細胞活性上向調(diào)節(jié)劑(LURA)等。香菇多糖毒副作用小，小鼠急性毒性實驗表明靜脈給藥LD50?為385 mg/kg，腹腔給藥LD50?>1000 mg/kg。

亞急性毒性實驗中分別給藥2.5、300 mg/kg，結果對實驗動物正常生長和一般狀態(tài)均無明顯影響，病理學檢查大鼠心、肺、肝、腎、胃等臟器均未見毒性作用，亦未見致畸胎作用。

2作用機理

2.1細胞免疫的作用

香菇多糖抗腫瘤作用需要T細胞的參與，是依賴胸腺的，這從以下三點來證明：(1)注射抗淋巴細胞血清可使香菇多糖抑瘤效力下降；(2)新生小鼠去胸腺后多糖失去抑瘤作用；(3)香菇多糖對胸腺缺乏的裸鼠無抗癌作用。香菇多糖對于不同腫瘤、不同種動物的T細胞反應不盡相同。香菇多糖可使FBL?3/BDF1鼠或與IL-2聯(lián)用使DBA/2.MC.CS鼠的腫瘤退化，并延長存活期，但同時給予CD4、CD8抗體則抗腫瘤作用消失，單獨給予CD4、CD8或NK1.1抗體則無效。另外，香菇多糖能激活拮抗腫瘤相關抗原的遲發(fā)性變態(tài)反應(DTH)，只有在同時給予CD4、CD8抗體時這種作用才消失，而且，非細胞裂解性腫瘤相關抗原特異性的CD4+T細胞能誘發(fā)給予香菇多糖的裸鼠發(fā)生DTH，這與恢復香菇多糖在裸鼠的抗腫瘤作用有關［２，３］。

給予MBL?2/B6小鼠CD8抗體后，香菇多糖與IL-2協(xié)同抗腫瘤作用消失，但給予CD4或NK1.1抗體則無效，說明香菇多糖與IL-2對MBL?2/B6鼠抗癌作用通過CD8+細胞毒性T淋巴細胞的介導，而不是通過CD4+、NK1.1+、NK/LAK細胞［４］。

臨床上亦發(fā)現(xiàn)香菇多糖可引起腫瘤患者T淋巴細胞亞群的變化。香菇多糖與卡鉑治療有效的病人CD11(-)CD8(+)/CD11(+)CD8(+)和CD57(-)CD16(+)/CD57(+)的比率較治療前增加，而且與生存期有良好的相關性，提示治療前后殺傷T細胞/抑制性T細胞和自然殺傷細胞的分配對預后有指導作用［５］?。彭俊平等［６］?研究顯示，43例中晚期消化道腫瘤患者術后應用香菇多糖治療，CD3、CD4陽性細胞數(shù)上升，CD8陽性細胞數(shù)下降，CD4/CD8比值升高，與術前和對照組比較差別顯著，術后半年和1年生存率亦高于對照組。

小鼠體內(nèi)研究表明，5?氟尿嘧啶與絲裂霉素C化療能明顯降低NK細胞的活性，但加入香菇多糖后能使NK活性恢復到正常水平。它也能提高化療患者NK細胞活性，香菇多糖與化療藥物合用NK活性為20.57±8.40%，單純化療組為8.61±8.24%，兩組NK活性有顯著差異。實驗證實，由于香菇多糖提高了NK活性，使得NK細胞對T淋巴細胞的應答性增強，而且NK細胞本身具有非特異性殺傷癌細胞抑制轉移的效果［７］。

Tani等［８］?檢測9例健康人和7例腫瘤患者外周血中IL-2和/或香菇多糖刺激后LAK細胞的活性。結果顯示IL-2和香菇多糖聯(lián)合應用后LAK抗自發(fā)性腫瘤和K562細胞的活性較IL-2單獨組強。香菇多糖能增加LAK細胞CD25抗原的表達和IL-2受體的α鏈，其最佳濃度為25～500 ng/ml。IL-2和香菇多糖刺激后的LAK細胞有強大的細胞毒作用?？赡苁敲庖忒煼ǖ男毎?。

研究胃癌切除術后給予香菇多糖的33例患者外周血單核細胞功能的變化，每四周給藥一次，IL-1β這一指標8周后增加了50%，說明香菇多糖能激發(fā)單核細胞的免疫功能［９］。香菇多糖還促進T細胞產(chǎn)生巨噬細胞活化因子，使MΦ活化為細胞毒MΦ和抑制性MΦ，這兩種MΦ可增強殺傷瘤細胞效力。香菇多糖還能直接誘導、活化腹腔MΦ(PMC)，使其產(chǎn)生IL-1，增強MΦ對瘤細胞的殺傷能力。

2.2體液免疫的作用

香菇多糖能增加小鼠脾臟的重量，脾濾泡生長中心擴大而出現(xiàn)大量漿細胞，這說明其促進B細胞增生并轉化為漿細胞，抗體生成增加，起到體液免疫增強作用。香菇多糖可拮抗化療藥物對脾細胞的抑制。如在環(huán)磷酰胺化療前給予香菇多糖7天，脾細胞總數(shù)和NK、LAK細胞活性均較環(huán)磷酰胺單獨治療組高［１０］。

香菇多糖又能激活補體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑和替代途徑，增加巨噬細胞非特異性細胞毒，并增加中性白細胞對腫瘤節(jié)的浸潤，促使機體因腫瘤而引起的體內(nèi)平衡失調(diào)的恢復。

2.3谷胱甘肽轉移酶的作用

雌性CDF1小鼠種植結腸腺癌細胞，給予香菇多糖或順鉑或兩者聯(lián)用，24天后，順鉑和香菇多糖聯(lián)用組腫瘤的重量較順鉑單用組明顯減小，這兩組均比未給藥組腫瘤小。香菇多糖組和聯(lián)合用藥組谷胱甘肽轉移酶(GST)即GST?Ⅱ和GST?Ⅲ的含量顯著下降，而GST抑制劑可增加結腸癌細胞對順鉑的敏感性，說明GST可能參與調(diào)節(jié)順鉑對此細胞株的殺傷作用，提示香菇多糖可降低組織中GST?Ⅱ和GST?Ⅲ的含量，提高結腸癌細胞對順鉑的敏感性［１１］。

2.4對血管的作用

香菇多糖對血管的調(diào)節(jié)也參與了其抗腫瘤作用，它使腫瘤部位的血管擴張和出血(VDH)，導致腫瘤出血壞死和完全退化，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)VDH是由香菇多糖觸發(fā)的T細胞介導的反應，是由顯性基因Ltn2控制的。接種S908.D2 10天的B10D2鼠用?5氟尿嘧啶和香菇多糖治療后，腫瘤完全消退，血管反應增強，研究者認為觀察血管反應是確定機體對香菇多糖抗腫瘤作用敏感性的一個有價值的工具［１２］。

3實驗研究

香菇多糖對同種異基因、同種同基因和原發(fā)性腫瘤具有顯著的抑制作用，對化學致癌、病毒致癌也有抑制作用并能抑制腫瘤的轉移。其抗癌作用必須通過宿主中介而起作用，對體外培養(yǎng)的S180細胞和K562細胞增殖無抑制作用。香菇多糖對小鼠S180肉瘤有明顯的抑制作用，當劑量為0.5 g/kg、2 g/kg、5 g/kg時，抑瘤率分別為17%、32%、42%，抑瘤率與劑量呈依賴關系［１３］。

昆明小鼠接種腹水型S180肉瘤、H22肝癌細胞24小時后腹腔注射香菇多糖，兩周后香菇多糖1 ml/只、2 ml/只組對S180抑瘤率分別為43%、47%，對H22抑瘤率分別為29%、40%。兩組劑量能延長小鼠的生存期，與對照組相比差異顯著［１４］。

香菇多糖和IL-2聯(lián)用可拮抗3?甲基膽蒽誘發(fā)的DBA/2.MC.CS.T纖維肉瘤的轉移。術前單獨給予香菇多糖或IL-2對肺轉移灶的抑制作用分別為28.4%、7.1%，而二者聯(lián)用則有協(xié)同作用，抑制率達85%。術后兩藥聯(lián)用對轉移灶抑制率為71%［３］?。香菇多糖與IL-2聯(lián)合應用還可治療MBL?2淋巴瘤和S908.D2肉瘤［４］。

香菇多糖的抗腫瘤作用與劑量有關，過量的香菇多糖不但不會增加作用反而會減少作用，對不同種動物、不同瘤株的抗腫瘤作用也不同。只有在最適劑量和最佳給藥時間才顯出明顯活性。

4臨床研究

香菇多糖一般與化療藥物聯(lián)合使用，成人一般劑量為每周2 mg(1 mg每周2次或2 mg每周1次)肌注或靜脈滴注。呋氟尿嘧啶(FT)與香菇多糖合用治療胃癌和結腸癌，胃癌患得四年存活率分別為24.3%、13.0%、9.5%和3.8%，而單獨使用FT為3.7%、3.7%、0%和0%。結腸癌患者對照組的50%存活時間為94 d，而聯(lián)合用藥組達到200 d［１５］。

21名伴有胸、腹水的胃癌患者，腔內(nèi)注射4 mg/周香菇多糖共4周，71%的患者有臨床療效，說明腔內(nèi)注射香菇多糖是腫瘤滲出的一種有效的治療方法［１６］。

香菇多糖對原發(fā)性肝癌患者有較好的輔助治療作用，可以緩解癥狀，減輕化療藥物的毒性，提高患者低下的免疫功能，防止癌細胞轉移。中山醫(yī)科大學附屬醫(yī)院對30例肝癌患者治療后，主要癥狀改善率為82.8%，肝癌腫大縮小占66.7%，近期療效滿意，有5例甲胎蛋白接近正常，3例達到正常，臨床期間未見明顯毒副作用［１７］。

香菇多糖對前列腺癌的療效肯定，69名患者均接受激素治療和口服FT400～800 mg/天，其中有33個病人肌肉注射香菇多糖3個月。結果使用香菇多糖的治療組50%存活時間為48 m，對照組為35 m，五年存活率分別為43%、29%，差別顯著［１８］。

香菇多糖與化療藥物合用治療64例晚期肺癌，聯(lián)合用藥組總緩解率66.6%，單純化療組為52.9%(P<0.01)［１９］?。香菇多糖和化療藥物合用對轉移癌如胃癌肝轉移、乳癌肺轉移的效果較好，給藥后轉移癌體積縮小。

香菇多糖的副作用輕微，對正常細胞無殺傷作用，這是它優(yōu)于細胞毒抗癌藥的特點之一。而且香菇多糖能有效拮抗化療藥物的毒副反應。對35例惡性胸水的患者采用小劑量順鉑胸腔內(nèi)注入，治療組給予香菇多糖，兩組總有效率相似，但治療組毒副反應發(fā)生率顯著低于對照組［２０］?。香菇多糖能使因化療而導致的紅細胞減少得到恢復。5?氟尿嘧啶給藥1天白細胞即會減少，香菇多糖能刺激中性白細胞、單核細胞、淋巴細胞和巨噬細胞的恢復和反彈，從而使患者的白細胞減少量迅速恢復。

香菇多糖可抑制腫瘤病人發(fā)生惡液質，改善晚期病人的生活質量。常規(guī)的抗腫瘤治療手段(手術、化療、放療)等在治療腫瘤的同時，往往加重惡液質的發(fā)生，使治療不能正常進行，而香菇多糖是既能抗癌又能抗惡液質的理想藥物，它可拮抗腫瘤壞死因子(TNF)誘發(fā)的小鼠惡液質，使小鼠攝食、飲水和體重增加。

總之，香菇多糖具有療效好、毒副作用小的優(yōu)點，與化療藥物合用有協(xié)同作用，延長腫瘤病人的存活時間，是一種有希望的臨床抗腫瘤輔助藥物。

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